近年来，除了底层赋能技术和应用科学平台加速发展，生物合成产业还获得政策、资金等各方面的支持从而到达发展奇点，迅速从实验室走向产业化，广泛应用在材料生产、医疗健康、绿色能源、日化美妆、食品消费等领域。当下，合成生物学正处于从技术积累阶段迈向了产业化的初期阶段，业界公认的两大行业难点：第一个难题是如何站在商业视角选品；第二个难题是将实验室能够生产的少量物质转移到工厂进行规模化量产。合成生物的商业化和产业化落地是一个系统性的问题，要将技术、设备、工艺、规划和市场等要素统筹考虑，是造成合成生物学产业化过程中出现很多被卡脖子节点的主要原因，全球合成生物学企业能够实现量产的寥寥无几。生产规模放大是合成生物学产品是否能够实现产业化的关键环节，是合成生物学企业必须跨越的死亡谷。发酵工程是产业化要解决的主要问题。任何一个产品从实验室走向工业规模化量产都是极大的挑战，因为菌株在大规模生产过程中，“放大效应”会非常明显，从 “升” 到 “吨” 的到“万吨”放大，并不是简单的线性增长过程，甚至每一个步骤都需要重新摸索和优化。通常来说，菌种的生产性能越高，其生产条件就越难满足，因为高产菌种对工艺条件波动比低产菌种更敏感。实验室内筛选出来的菌种在摇瓶水平下表现很好，但到小试发酵罐可能就不如预期，发酵罐与摇瓶的环境差异较大；中试的发酵罐要达到50L甚至更大，面临的pH、溶氧、补料控制、搅拌方式等都不尽相同。比如在5L罐上，搅拌可以达到几百转且补料实现的方式多样，但真正上大罐生产时，很难达到这么高的转速，同时因为发酵装置较大，补料方式会受到各种限制。纯化也是一难题，发酵液组分繁多，一些做得不是很成功的企业，问题大多出现在聚合物的杂质问题上，因此选择一个合适的纯化流程完成目标产品的提取，对纯化工艺要求高。此外，量产爬坡时间很长，极少有企业能够穿越死亡谷，因此需要在创业之初就把技术、市场、经济性这三点都充分考虑进去。产业化设施一次性投入大，在产业化阶段合成生物制造涉及大量设备设施高投入，包括发酵罐、膜分离设备、浓缩设备等。我国是发酵大国，但在发酵设备上，特别是在精密发酵的传感方面，国内还存在提升空间，比如pH探头、溶氧探头等，国内发酵大厂在精细传感器方面多数采用进口装备，国外进口设备精度高、使用耐久性好，比较而言，国产装备的更换频次高，实现国产替代还比较困难。规模化生产阶段的重点是通过对发酵罐和发酵工艺进行合理计算和设计，并在放大过程中根据经验不断改善发酵工艺，优化工艺集成和规模化生产技术，包括多级发酵、串联反应、模块化设计等技术，逐步提高发酵水平，降低生产成本。提高发酵水平的关键是要大力发展精密发酵技术。要大力发展平行生物反应器（搭建高通发酵平台）的应用，实现菌种筛选和工艺开发的有机结合与匹配，同时实现数据驱动决策，依靠机器设备自动化操作，如同步灭菌、取样自动化、在线参数检测控制、自动取样检测、发酵罐清洗，同时实时检测并记录氧气的消耗速率、二氧化碳的生成速率等指标，要检测底物、中间代谢物、产物所有的过程。最终，将调试完成的工艺规则转化成计算机语言，使计算机能够替代人工执行，提高设备运行效率，减少人工面对高通量工艺开发时的操作失误。一旦微生物在大规模发酵的生长代谢状态被清晰描绘，就可以颠覆现有的发酵工业逻辑，由“自上而下”的经验摸索，转变为“自下而上”的理性设计。产业化离不开产业人才。现阶段当技术还未发展完全成熟时，拥有丰富发酵生产经验的人才可以减少前期研发工作的反复。未来发酵工艺的开发一定会是将菌种、培养基、过程控制和分离工艺进行一体化设计，企业要加大力度培养生产发酵人员掌握工艺放大技术、代谢流分析能力、计算机化系统验证技术、发酵分离技术、菌株管理和验证等综合技术。国内合成生物学领军企业深圳瑞德林基于对技术工艺及工厂设计的深刻理解，确定了以生产数字化驱动工厂智能化的建设目标，珠海智能工厂历时2年完成建设，总投资近2亿元人民币，采用国际先进的柔性设计和智能控制理念，在有限空间里，高密度建成了两条百吨级原料产线和一条吨级原料中试线，数字化覆盖率超过80%，综合技术水平国际领先。瑞德林对于产业化的研究是和实验室研究同步进行的，为此专门组建了一支由十余名专家构成的产业化团队。从生产环境的控制，到pH值和温度变化的研究，再到最佳搅拌速率的测试，瑞德林团队在每个细节上深挖细掘，最终才得以形成一整套成熟的产业化体系。珠海生产基地作为瑞德林首个百吨级绿色活性原料生产基地，将实现NMN、谷胱甘肽、麦角硫因、母乳低聚糖等明星功效原料的规模化生产。达产后，年产值预计超过 4 亿元。合成生物学产业大致分为上游技术/设备供应型企业、中游平台型企业和下游产品型企业，中游企业仅依靠平台为客户提供研发服务，由于当前下游市场规模不足以支撑平台型公司的发展，许多平台型公司将平台技术在具体应用场景中向下游延伸，打造落地产品。Amyris的生物燃料产品因量产放大失败造成现金流短缺，Zymergen的光学薄膜产品因乐观预计市场需求宣告失败，KIOR选择生产生物柴油因成本问题导致破产......一系列失败案例说明，中游平台型企业向下游延伸时，无论是选择美妆、食品原料等精细化学品的企业，还是聚焦PHA、PBS等大宗商品的玩家，带着技术走出实验室，选品、销售、现金流成为眼下最重要的课题。聚焦选品，首先要考虑的是产品周期问题：合成生物学从新产品开发到最终落地大约需要 5 年左右甚至更长的时间，以及至少千万元级别的投入，如果选择周期性较强的产品，或是风靡几年后就面临市场迭代淘汰或价格锐减的产品，则会产生巨大损失，如Amyris开发的生物燃料产品遭遇页岩油价格大幅下跌成为其该业务破产的导火索。同时，要结合企业的技术和规模量产能力：能否形成产品的技术壁垒和产业化壁垒，通过规模量产形成降本效应，是企业未来现金流的护城河。其次，融资能力在商业化过程也不可或缺：企业是否具备强大的融资能力来持续支持研发，或是否具有短期内产生现金流收益的产品。另外，选品还会遇到监管问题和行业风险：例如“转基因食品”在我国的监管较分散，审批难度较大，而海外监管审批流程相对完善。对于合成生物行业而言，下游产品应用型企业尚未走向繁荣，“挖矿人”没有形成规模效应之前，“卖水人”的生意也难以起势。因此，合成生物学企业在走向产业化前就应该根据市场情况合理选择产品和发展节奏，制定差异化的商业策略，形成自身独特的商业模式。从本质上来说，合成生物学是一种生产变革技术，为“技术”匹配“场景”是商业模式成立关键点，其中商业化的核心是产品/服务能否找到对应市场和消费者，无论是TO C还是TO B。要时常抬头看向市场，以终为始，在产品立项时就充分考虑市场未来的波澜起伏。企业要根据自身技术特点等因素，综合判断进入存量市场或增量市场。对于存量市场来说，要从问题切入找产品。大部分企业瞄准市场化程度比较高的大宗商品或大单品，主要针对面临成本较高、直接获取较难、市场缺口大等问题的产品，希望通过合成生物学技术突破量价问题。医药领域中一直被合成生物学产业界提到的典型案例就是青蒿素，由Amyris通过改造酵母菌的方式生产，也是首个规模化量产的天然产物。材料制造领域，目前经由合成生物学手段可大规模生产的化学品如己二酸（ADA）、1,4-丁二醇（BDO）、L-丙氨酸等已经可以达到低于石油基路径的生产成本，且下游替代空间巨大。对于增量市场来说，要以产品独特性为切入点，通过市场教育培养新消费需求，顺应转型升级趋势，在不断迭代存量市场产品的过程中，也会推动企业找到新的增量市场机遇。合成生物学明星企业瑞德林创立以来就聚焦绿色生物原料市场，创业之初就选择了蓝铜肽作为首发产品。经过200个日夜摸索试错后完成了酶催化制备GHK三肽的工艺开发，并将其应用于蓝铜肽的量产之中，终产物纯度高、杂质少、铜离子络合稳定，与其他厂家产品对比优势明显。近年来功效护肤概念火热，下游以蓝铜肽为首等产品的应用逐渐从药物领域扩大到庞大的消费市场，形成增量需求，也为瑞德林商业化之路的成功奠定了基础。选品主要分为两个方向，一个是市场规模、需求够大，如GABA、食品添加剂、生物燃油、化工材料等；另一个是市场规模不大、但需求够硬、附加值够高，如西格列汀的需求十分稳定，合成生物技术降本实现了替换空间，又如胶原蛋白、蓝铜肽、麦角硫因等功效护肤原料。部分合成生物学企业瞄准庞大的市场需求快速推进产业放大。例如LanzaTech专注于气体转化生物技术规模化和商业化，利用合成生物学设计的细菌将废碳（二氧化碳和一氧化碳）转化为燃料、蛋白质和材料等物质，开发了利用微生物细胞工厂将二氧化碳转化为乙醇、聚乙烯（乙醇制）、乙二醇和涤纶等产品的技术，下游应用领域较为广泛。除了瞄准具有庞大市场的产品，对于初创企业来说，选择附加值高、市场需求增速较快的产品也是好的选品策略。具体产品筛选上，大部分初创公司会以天然产物和全新分子这两个角度选品，优先选择对原料转化率和产业化能力要求不是很高的高附加值精细化学品，可以保证有一定利润，使产品能够较快进入市场。找准企业发展定位是一切商业活动获得成功的基础。合成生物学企业具体可分为平台型企业和产品型企业。平台型企业发展模式主要是提供平台及服务从而获取收益，包括菌株改造、酶的改造和筛选、平台开发、软件服务等。代表企业如Ginkgo，核心资产是细胞编程代码库（Codebase）和铸造厂（Foundry），通过向客户提供细胞编程服务来获取收入。产品型企业主要是将合成生物学技术生产的物质打造成商业产品，不管是TO C 和TO B，本质上都是通过销售产品获取收入。下游市场领域多元化，产品涉及医药、化工、能源、农业等多个领域。如Genomatica公司的生物基BDO、1,3-丁二醇、尼龙已成功商业化，Demetrix公司致力于使用发酵技术生产大麻素。目前，合成生物学中游与下游企业的界限逐渐模糊，平台型企业与产品型企业已并非并非泾渭分明，全链条企业逐渐涌现。平台型企业和产品型企业正在双向奔赴至“平台+管线”的模式：多家平台型企业开始自建产品管线，以验证自身菌种研发和商业落地的能力，如Amyris向下游延伸打造B2C核心品牌，包括护肤品的Biossance®、母婴护理的Pipette®、代糖甜味剂的PurecaneTM。产品型企业，除了将核心管线推向量产外，也在通过自研或收购两种方式积极地搭建生物合成技术平台，同时也在承接医药公司、美妆公司的研发合作或定制化解决方案。未来1-2年是合成生物学企业商业化的窗口期，也许产品与平台的融合会是多数企业的选择，毕竟先选出可以量产的产品，支撑企业更好地“活下来”，再寻求新一轮的突破，是一个不错的选择。合成生物学是一门能够实实在在地应用在各个产业领域中的新一代生产技术，独特的生产方式和巨大的潜力，让其成为国际科技竞争的新赛道，各国先后出台合成生物学产业发展路线。美国作为合成生物学产业化先锋，在2023年发布《美国生物技术和生物制造明确目标》提出21项主题、49项目标，包括5年内基于合成生物学和生物制造能力生产至少25%的小分子药物活性药物成分，20年内通过生物制造途径满足至少30%的化学品需求，在供应链瓶颈环节（芯片用原材料、航空和航海燃料等）开发10种新生物制造产品等。中国《“十四五”生物经济发展规划》围绕生物技术赋能经济社会发展，构建现代生物产业体系，推动合成生物学技术创新及在新药开发、疾病治疗、农业生产、物质合成、环境保护、能源供应和新材料等领域应用。合成生物学的产业化和商业化势在必行。关于合成生物产业化和商业化，瑞德林创始人刘建总结道，“一是要符合商业规律，首先要符合人性规律，创始团队要尊重每个人人性的底层要求，才能走的久；二是遵循企业规律，点线面体都要创新，点是技术创新，线面体是基于管理的创新；三是符合行业规律，合成生物行业现在相对成熟的是细胞外理性设计，要做成细胞内改造的产品，得花5-10年，不遵循科学规律，就是在炒概念、起泡泡；四是遵循产品规律，产品也有周期，如何发掘产品的商业潜力非常关键。”穿越死亡谷，迈向产业化。我国绿色生物制造与合成生物学发展已进入新一轮技术和产业升级节点，挑战与机遇并存。为共同研讨合成生物学技术创新、应用平台和产业化、商业化机遇，首届生物智造·绿色科技行业论坛暨“想象 · 现实 · 未来——让合成生物梦想照进现实”研讨会将在2023-11-03隆重举行。本次论坛及研讨会主办单位为深圳瑞德林生物技术有限公司和深圳市新澳门精准马料大全，合作单位为深圳市高新技术产业促进中心，指导单位为合成生物产业创新联盟，承办单位为肽研社。诚邀各领域人士进行多维度交流合作，共同探讨合成生物学底层技术、产业化、商业化的难点与未来发展方向。深圳瑞德林生物技术有限公司，6年前诞生于深圳高新区生物孵化器，如今已成为行业领跑者，是国内推动合成生物技术产业化的先行者之一。瑞德林汇聚多学科、全产业链的技术资源和创新要素，建设涵盖生物计算与人工智能、绿色化学、基因工程、酶工程、菌株工程、发酵工程、纯化工程、质量研究等十大技术领域的“绿色生物智造平台”，建立以“生命分子”高效生产和绿色工艺为导向，以酶为基础的核心技术体系。在该体系的支撑下，公司可快速实现产品的迭代与延伸，不仅能合成各种短肽、寡糖和核酸类功效原料，还能对其进行多种修饰、改造以增强其生物活性，在分子层面实现功效调控。公司总部位于深圳，在深圳高新区建有近6,000 m2的研发实验室和1000 m2的中试GMP车间，并在英国成立子公司从事人工智能和类脑科学研究。截止目前，公司研发团队规模近300人，已申请技术发明专利近百项，专利内容覆盖核心技术及重点产品，以知识产权 “软实力”，实现技术研发 “硬支撑”。公司已先后获得国家专精特新“小巨人”、国家高新技术企业、深圳市专精特新中小企业、深圳市潜在独角兽企业、深圳市博士后创新实践基地、深圳医疗健康创新30强、珠海市创新创业团队、甘肃省专精特新中小企业等国家、地方等各类称号十余项，2022年入选深圳高成长企业TOP100，2023年入选哈佛商业评论高能创新团队。
